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http://ri.ufmt.br/handle/1/4880
Tipo documento: | Dissertação |
Título: | Avaliação da participação da via das quinureninas e do receptores NMDA no efeito do tipo-antidepressivo da vilazodona no teste de suspensão pela cauda em camundongos |
Autor(es): | Arruda, Cristina Maria de |
Orientador(a): | Vandresen Filho, Samuel |
Membro da Banca: | Vandresen Filho, Samuel |
Membro da Banca: | Buss, Ziliani da Silva |
Membro da Banca: | Barros, Wander Miguel de |
Resumo : | A vilazodona (VZD) é um antidepressivo que inibe seletivamente a recaptação de serotonina (5-HT), além de ser um agonista parcial do receptor 5-HT1A. Diversos estudos nos últimos anos evidenciam o envolvimento do sistema glutamatérgico na etiologia da depressão. Os dados encontrados na investigação desse sistema sugerem uma redução na atividade dos receptores N-metil-D-aspartato (NMDA) e uma consequente ativação de vias de sinalização intracelular relacionadas à inibição desses receptores, confirmando o potencial desse sistema para uma nova abordagem no tratamento da depressão. Além disso, tem observado o papel dos metabólitos da via das quinureninas na depressão, uma vez que demostraram que a desproporção dos efeitos neuroprotetores do ácido quinurênico (antagonista do receptor NMDA) e os efeitos neurotóxicos do ácido quinolinico (AQ), sendo agonista do receptor NMDA e do 3-hidroxiquinurenina (3-HK) implicam a via das quinureninas na patofisiologia da depressão. Tendo em vista a participação da via das quinureninas e dos receptores NMDA na patogênese da depressão e a importância desses alvos moleculares para a eficácia dos antidepressivos, o presente trabalho investigou o potencial antidepressivo da VZD em camundongos, utilizando o modelo preditivo para avaliação de atividade antidepressiva, o teste de suspensão pela cauda (TSC). Adicionalmente, os animais foram submetidos ao teste do campo aberto para descartar a possibilidade de o efeito encontrado estar relacionado a alterações na atividade locomotora. A administração aguda de VZD promoveu um efeito do tipo-antidepressivo na dose de 3 mg/kg, reduzindo o tempo de imobilidade no TSC. Para avaliar o mecanismo de ação envolvido no efeito encontrado, foram investigadas a participação da via das quinureninas e do receptor NMDA. Assim, o tratamento com os metabólitos da via das quinureninas como L-quinurenina (LKYN), 3-HK e AQ nas doses efetivas de 1,7 mg/kg i.p., 10 mg/kg, i.p. e 3 nmol/sítio, i.c.v., produziram um efeito do tipo-depressivo, aumentando significativamente o tempo de imobilidade no TSC. O efeito anti-imobilidade da VZD na dose efetiva (3 mg/kg, i.p.) não foi prevenido pelo pré-tratamento de doses sub-efetivas de L-KYN (0,83 mg/kg, i.p.), 3-HK (3,33 mg/kg, i.p.) e QA (1 nmol/sítio, i.c.v.). Além disso, a administração de dose sub-efetiva de VZD (0,3 mg/kg, i.p) produziu um efeito do tipo-antidepressivo no TSC quando combinada com dose sub-efetiva de cetamina (1 mg/kg, i.p.). Em ambos os testes, não houve alteração na atividade locomotora dos animais. Os nossos dados demonstram que a VZD exerceu efeito do tipo-antidepressivo no TSC e esse efeito antidepressivo parece envolver a inibição dos receptores NMDA. |
Resumo em lingua estrangeira: | Vilazodone (VZD) is an antidepressant that selectively inhibits the reuptake of serotonin (5- HT), in addition to being a partial agonist of the 5-HT1A receptor. Several studies in recent years have shown the involvement of the glutamatergic system in the etiology of depression. The data found in the investigation of this system suggest a reduction in N-methyl-Daspartate (NMDA) receptor activity with the consequent activation of intracellular signaling pathways related to the inhibition of these receptors are reported, suggesting the potential of this approach for the treatment of depression. In addition, it has observed the role of the metabolites of the kynurenine pathway in depression, since they demonstrated that the disproportion of the neuroprotective effects of kynurenic acid (NMDA receptor antagonist) and the neurotoxic effects of quinolinic acid (QA), being an agonist of the receptor NMDA and 3-hydroxykynurenine (3-HK) implicate the kynurenine pathway in the pathophysiology of depression. In view of the participation of the kynurenine pathway and NMDA receptors in the pathogenesis of depression and the importance of these molecular targets for the effectiveness of antidepressants, the present study investigated the antidepressant potential of VZD in mice, using the predictive animal model for assessing antidepressant activity, the tail suspension test (TST). Additionally, the animals were also submitted to the open-field test to rule out the possibility that the effect found in the TST is related to alterations in locomotor activity. Acute administration of VZD produced an antidepressant-like effect at a dose of 3 mg / kg, reducing the immobility time in the TST. To evaluate the mechanism of action involved in the effect found, the participation of the kynurenine pathway and the NMDA receptor was investigated. Thus, treatment with kynurenine pathway metabolites such as Lkynurenine (L-KYN), 3-HK and QA at effective doses of 1.7 mg / kg i.p., 10 mg / kg, i.p. and 3 nmol / site, i.c.v., produced a depressive-like effect, significantly increasing the immobility time in the TST. The anti-immobility effect of VZD at the effective dose (3 mg / kg, i.p.) was not prevented by pretreating sub-effective doses of L-KYN (0.83 mg / kg, i.p.), 3-HK (3 , 33 mg / kg, i.p.) and QA (1 nmol / site, i.c.v.). In addition, administration of a sub-effective dose of VZD (0.3 mg / kg, i.p.) produced an antidepressant-like effect on TST when combined with a sub-effective dose of ketamine (1 mg / kg, i.p.). In both tests, there was no change in the locomotor activity of the animals. Our data demonstrate that VZD exerted an antidepressantlike effect on TST and that antidepressant effect appears to involve inhibition of NMDA receptors. |
Palavra-chave: | Antidepressivo Ácido quinolínico L-quinurenina N-metil-D-aspartato 3-hidroxiquinurenina |
Palavra-chave em lingua estrangeira: | Antidepressant L-kynurenine N-methyl-D-aspartate Quinolinic acid 3-kydroxykynurenine |
CNPq: | CNPQ::CIENCIAS DA SAUDE |
Idioma: | por |
País: | Brasil |
Instituição: | Universidade Federal de Mato Grosso |
Sigla da instituição: | UFMT CUC - Cuiabá |
Departamento: | Faculdade de Medicina (FM) |
Programa: | Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde |
Referência: | ARRUDA, Cristina Maria de. Avaliação da participação da via das quinureninas e do receptores NMDA no efeito do tipo-antidepressivo da vilazodona no teste de suspensão pela cauda em camundongos. 2020. 77 f. Dissertação (Mestrado em Ciências da Saúde) - Universidade Federal de Mato Grosso, Faculdade de Medicina, Cuiabá, 2020. |
Tipo de acesso: | Acesso Aberto |
URI: | http://ri.ufmt.br/handle/1/4880 |
Data defesa documento: | 30-Nov-2020 |
Aparece na(s) coleção(ções): | CUC - FM - PPGCS - Dissertações de mestrado |
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